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求医新闻

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每年的新年都伴随着新药审批的希望。而经历了2020年疫情之后人们对于今年新药审批成功的预期尤高。这些候选药物都伴随着各种争议、人们的期望、终结流行病的雄心,甚至新冠病毒的反复。共同之处是他们都是重量级选手。据EVALUATE估计,名单上的每一种药物都将在2024年取得重大成就,这比FIERCEPHARMA预计的五年时间还要早。一马当先的是业内爱恨参半的阿尔茨海默病候选药物——BIOGEN和卫材(EISAI)的ADUCANUMAB。仅仅是该药物的背景故事足够10页特别报道了,但ADUCANUMAB的审批依然是FDA长期(今年6月之前)最受关注的决定之一,除了COVID-19疫苗外。这里提到了榜单的第二名,诺瓦瓦克斯医药(NOVAVAX)的候选药物新型冠状病毒(COVID-19)疫苗。这家小型生物制药公司给出了大发现,他们的COVID-19疫苗对新型冠状病毒显示出高达89%的有效性。虽然病毒变异会对像诺瓦瓦克斯一样的疫苗公司带来压力,但该公司已经在加强后续疫苗注射以对抗变异。在排名前十的批准药物中,有六名往年候选药重现在今年的名单上。诺华(NOVARTIS)的INCLISIRAN原定于2020年底获得美国批准,但大流行打乱了PCSK9药物的时间表。FDA发布了一封令人惊讶的完全回应函。尽管诺华声称FDA应该担忧的是其合同商CORDENPHARMA旗下意大利工厂的“设施检查相关条件”,但其命运仍不明朗。诺华预计将在第二季度或第三季度对FDA的要求做出回应,但目前尚不清楚FDA是否最终会对该工厂进行检查。因此诺华首席执行官纳斯•纳拉辛汉(NASNARASIMHAN)最近对记者表示:“目前很难确定具体时间表。”诺华并不是去年榜单上唯一一家遭遇意外的2020年制药商。其他九名候选人的命运各不相同。虽然2020年的大多数候选药物实现了从数字化发布、调整生产到最终获得审批的飞跃,但也有少数药物并没有做到。例如吉利德科学公司(GILEADSCIENCES)放弃了其治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂FILGOTINIB,而BIOMARIN公司的血友病A基因治疗VALOCTOCOGENEROXAPARVOVE在FDA发出完全回应函后仍然停滞不前。阿斯利康(ASTRAZENECA)和FIBROGEN的重磅抗贫血药罗沙司他(ROXADUSTAT)也仍在等待3月份的新审查日期,FDA从去年12月退回审批,以便进行进一步的临床数据分析。毫无疑问,2021年的候选药有望避免这种派不上用场的命运,但即使没有大流行病,我们也会在明年回头看一些没有被大肆宣传的东西。没有哪一个候选药物的获批比BIOGEN的抗Β淀粉样蛋白抗体ADUCANUMAB承受着更多的质疑,另一方面也没有哪一个候选药物的获批比ADUCANUMAB更振奋人心。一方面是满怀希望的阿尔茨海默病患者、其所在家庭、推动治疗者、制药商和FDA内部的一些奉献者。他们的观点是,阿尔茨海默病需要一个着手点,ADUCANUMAB可能不是一个神奇的药物,但至少它是一个开始。另一方面是医生、其他有阿尔茨海默病候选药物的制药商以及FDA审查ADUCANUMAB的顾问小组中的大多数专家----他们表示,他们理解人们迫切需要一种解决阿尔茨海默病的药物,但这些药物往往效果不够好,无法为阿尔茨海默病患者带来改变。ADUCANUMAB在11月的ADCOMM上以确切的依据强势打消了人们对它的Ⅲ期临床试验是否提供了“强有力的证据支持该药治疗阿尔茨海默病的有效性”的质疑,两人弃权。关于小型ⅠB期研究是否显示疗效的“支持性证据”的第二轮投票几乎同样令人沮丧,7-1票反对,4名成员弃权。然而,该药物凭借FDA的赞成性简报文件进入了榜单。事实上,这份简报态度如此积极,以至于许多咨询委员会成员都指责FDA官员显然是在哄骗ADUCANUMAB获得批准。委员会的否决和其他的否决是在考虑了两项Ⅲ期研究(称为EMERGE(又名研究301)和ENGAGE)之后提出的,其中两项研究在早期和轻度阿尔茨海默病患者中测试了ADUCANUMAB,以及一项出现差异的ⅠB期研究——并且依然不公布研究结果。例如,EMERGE试验中接受最高剂量ADUCANUMAB的患者在临床痴呆量表上有统计学显著改善,但ENGAGE研究中相同患者组在相同指标以及认知功能测试上确实比安慰剂患者差。然后,该Ⅲ期项目在2019年3月的无效分析中失败,这最初促使BIOGEN从整个项目退出。但在8个月后,该公司让人吃惊的是,他们坚持认为分析是“不正确的”。BIOGEN认为,这是基于较小的数据集,接受高剂量ADUCANUMAB的患者较少。根据其估计,其他的数据确实显示ADUCANUMAB减少了临床下降,因此决定申请批准。这就是为什么ADUCANUMAB仍然出现在这个最值得期待的药物上市名单上。在BIOGEN高管们的带领下,很多人仍然认为该药的审批路径是清晰合理的。在上个月的摩根大通医疗大会上,BIOGEN高管对以ADUCANUMAB为重点的投资者表示,他们对ADCOMM的拒绝感到惊讶,并指出委员会投票缺乏约束力。“FDA有足够的优先权不同意委员会的投票。”“我们仍在复核中,我们将有望在3月7日前知道他们的决定是什么。”BIOGEN研发负责人ALSANDROCK说。该优先项包括SAREPTATHERAPEUTICS的杜氏肌营养不良症药物。EXONDYS51在2016年获得批准,尽管数据有限,咨询小组建议也是负面的。最近,最初于2019年8月被FDA拒绝的VYONDYS53在当年12月令人惊讶的获得了绿灯。值得注意的是,ADUCANUMAB的获批经过了与SAREPTA药物相同的FDA神经科学小组的审批,该小组由主任BILLYDUNN领导。然而现在BIOGEN和世界其他地区将不得不等待更长时间才能得到FDA的决定。FDA原定在3月份给出最后结果,但上个月又决定推迟到6月初。新闻报道BIOGEN股价跃升,因为一些市场观察家认为所谓延迟是FDA正在考虑批准的信号,尽管ADCOMM投了反对票。如果获得批准,EVALUATE预计2021年的适度起跑销售额为2.71亿美元,2022年为7.65亿美元,但随后该药会飞速发展,到2026年达到49.4亿美元。在2020年的大部分时间里,诺瓦瓦克斯医药(NOVAVAX)的新型冠状病毒(COVID-19)疫苗都默默无闻。正当辉瑞和MODERNA抢占新闻头条时,这家总部位于马里兰州的小型生物技术公司获得了16亿美元的“WARP-SPEED”资金(这是首批制药公司注资后获得的),并建立了包括3万名患者的Ⅲ期研究在内的后期临床开发项目。1月下旬,它在其英国Ⅲ期试验中报告了89%的疗效,在南非2B期试验中报告了60%的疗效。研究中超过90%的人感染了在那里出现的似乎毒力更强的B.1.351菌株,NOVAVAX是第一个对新出现的变体有重要试验数据的疫苗制造商——它的临床数据增加了越来越多的证据表明现有的COVID-19疫苗可能对B.1.351的效果较差。NOVAVAX已于1月初开始研究对抗新菌株的结构体。该公司认为,他们的方法,包括在昆虫细胞中制造的刺突蛋白的佐剂片段,非常适合进化中的病毒。“我们的佐剂平台的一个主要好处是它使用极少量的抗原,能够快速创建和大规模生产组合候选疫苗,可以潜在地解决COVID-19的多个流行株,”NOVAVAX的研发总裁GREGORYGLENN,M.D.在一份声明中说。对此分析人士表示了赞同。JEFFRIES在初步数据结果后表示,NOVAVAX现在“成为首屈一指的COVID-19疫苗公司之一”。NOVAVAX佐剂平台的另一个优点是,它在典型的冷藏温度下运输和储存,与辉瑞和MODERNA都不同,但与强生的候选药物大致相似。虽然NOVAVAX正在进行的美国试验预计要到3月或4月才能宣布结果,但CEOSTANLEYERCK表示,它正在与FDA讨论根据其英国数据对疫苗进行评估的可能性,但目前还没有一个明确的答案。NOVAVAX预计该疫苗的首次批准将在英国。它于今年6月将阿斯利康老将菲利普·杜波夫斯基(FILIPDUBOVSKY)任命为首席医疗官,并于12月将制造主管里克·克劳利(RICKCROWLEY)任命为执行FP和首席运营官。他从BENMACHIELSE手中接过了制造部门的职位,BENMACHIELSE于7月被聘用,并将继续担任CEOERCK的顾问。在制造方面,NOVAVAX已经建成了一个全球网络,并承诺每年生产20亿剂疫苗。ERCK在JPM上说,其计划包括在第二季度向美国政府提供1.1亿剂。生产延迟推迟了美国和墨西哥的疫苗试验进度,更在交易和伙伴关系方面减少了一倍。迄今为止,其生产合作伙伴的名册包括生产临床用品的FUJIFILM以及帮助其生产MATRIX-M佐剂的AGCBIOLOGICS和POLYPEPTIDE。仿制药生产商ENDO正在生产临床试验候选药物,如果疫苗获得批准,将承担商业化责任。与印度血清研究所的另一项交易包括生产NOVAVAX疫苗中使用的抗原。其与BAXTERBIOPHARMASOLUTIONS的最新交易使这家德国生产商为欧洲和英国生产商业疫苗。NOVAVAX从未将产品推向市场——与COVID-19疫苗一起,它还在美国推进其NANOFLU流感疫苗候选产品。它表示一个在团队领导下的努力,不仅包括申请FDA批准和商业化,还获得了全球许可,并探索了流感和COVID-19联合疫苗在大流行后使用的潜力。EVALUATE对NOVAVAX的COVID-19疫苗销售额进行评估,2021年第一年的预估销售额为23.7亿美元,令人惊讶的是,2026年该销售额水平预计将维持在27.3亿美元。ARGENX的EFGARTIGIMOD有望成为首个获得批准的抗FCRN类药物,据SVBLEERINK的分析师称,该类药物可能在2030年前在美国进入一个价值200亿至250亿美元的市场。这家比利时公司最近向FDA提交了全身性重症肌无力(GMG)的申请,预计今年将向日本和欧盟的监管机构提交申请。在这个时间线下,ARGENX认为,与其他临床FCRN竞争对手的候选名单相比,它有三年的估计起步优势,这个候选名单包括强生新收购的MOMENTA制药、UCB和ALEXION制药(即将归入阿斯利康)等。FCRN被称为免疫球蛋白G(IGG)的保护受体。像EFGARTIGIMOD这样的药物背后的原理是阻断FCRN可以降低致病性IGG抗体,这与几种自身免疫性疾病有关。在Ⅲ期调整试验中,与安慰剂相比,EFGARTIGIMOD通过改善更大比例患者的症状显示其可用于治疗MG。在乙酰胆碱受体(ACHR)抗体(MG的指标)检测阳性的试验患者中,67.7%的EFGARTIGIMOD服用者在重症肌无力日常生活活动(MG-ADL)评分中被计为反应者,而只有29.7%的安慰剂患者可以达到这种效果。至于治疗缓解持续时间,56.8%的患者对EFGARTIGIMOD至少8周有反应,34.1%的患者至少12周有反应。该试验还招募了ACHR阴性患者,对所有来访者进行的次要终点分析也显示了成效。然而,正如ARGENX指出的异常高的安慰剂反应一样,SVBLEERINK的THOMASSMITH在5月份的一篇注释中怀疑非ACHR亚组不符合统计学意义,这表明最终的FDA标签仍可供参考。约85%的MG患者有抗ACHR自身抗体。这标志着FCRN类的首次Ⅲ期获胜。UCB的竞争对手抗FCRN药物ROZANOLIXIZUMAB定于今年报告Ⅲ期MG结果;强生的MOMENTA于去年6月发布了其先导产品NIPOCALIMAB的Ⅱ期中期乐观结果;IMMUNOVENT的IMVT-1401在去年8月的ⅡA期胜利后,着眼于今年上半年可能的Ⅲ期MG试验,但最近在一项广泛的ⅡB期试验中,在注意到患者胆固醇水平升高后暂停了试验;ALEXION的ALXN1830(以前称为SYNT001)处在开发早期。在7月份的SVBLEERINK活动中,两位行业专家注意到5个临床阶段抗FCRN类药物之间存在一些差异,但需要更多的数据来确定它们是否会影响处方行为。具体而言,UCB的ROZANOLIXIZUMAB在其Ⅱ期MG试验中与相对较高的头痛发生率相关,而在EFGARTIGIMOD的Ⅲ期ADAPT试验中它不是一个主要问题。专家指出,根据SVBLEERINK的解释,给药途径和频率可能是一个关键的区分特征。两位专家预计,与静脉注射相比,大多数患者更喜欢皮下制剂。EFGARTIGIMOD目前有静注剂型,但ARGENX正在探索一种皮下给药方案,并在50人GMG桥接研究中对两种制剂进行比较。UCB和IMMUNOVENT的药物是皮下给药,MOMENTA的静注给药,而ALEXION的两种制剂都有。专家告诉SVBLEERINK,患者的覆盖范围也可能影响医师的决策,他们指出,由于患者的抵触,ALEXION的C5抑制剂SOLIRIS仅在难治性MG中使用有限。但ALEXION的后续药物ULTOMIRIS可能是一个更好的药物,GMG和皮下版本的开发正在进行中。ARGENX与其FCRN竞争者一样,正在探索广泛的自身免疫性适应症。在整个类别中,包括原发性免疫性血小板减少症、寻常型天疱疮和落叶型天疱疮、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、温自身免疫性溶血性贫血、甲状腺性眼病和其他疾病。SVBLEERINK团队在FCRN药物类别方面表示:“我们看到,在更广泛的IGG介导疾病中,我们看到了更大的潜力,我们估计到2030年,在美国目标市场总额约为200亿美元至250亿美元。”对于REATA制药的慢性肾脏疾病药物BARDOXOLNEMETHYL来说,从引人注目的雅培合作伙伴关系开始,就是一个多事之秋。雅培最初在2010年向REATA承诺4.5亿美元,用于BARDOXOLNEMETHYL在美国境外的权利。雅培在次年又投入4亿美元,作为开发和商业化REATA自身免疫性肌病的全球合作的一部分。然而,2012年该药物在2型糖尿病和4期慢性肾病研究中的临床试验出现问题。在服用BARDOXOLNEMETHYL的人群中,心血管原因导致的死亡率增加,这使得试验骤停。REATA回到最初的计划版图,将工作人员一分为二,重新考虑了药物的潜在用途。2014年,REATA将BARDOXOLONE推向了一个新适应症,肺动脉高压(PAH)的Ⅱ期开发。并开始在两种类型的遗传性肾病中测试BARDOXOLONE:ALPORT综合征和常染色体显性遗传性多囊肾病,这是一种遗传性疾病,该病会导致肾脏中生长大量的囊肿。与此同时,已经成为ABBVIE(艾伯维)一部分的雅培在2019年宣布退出,当时以3.3亿美元现金交易其8.5亿美元的投资。REATA将这一离开归因于艾伯维不再研究肾病领域。就在一个月后,进入ALPORTCARDINAL研究一年后,REATA在2019年底提供了积极的Ⅲ期数据,显示接受该药物的患者在治疗48周后肾功能更好,停药4周后持续改善。该研究在157例因ALPORT综合征导致CKD的患者中比较了BARDOXOLONE与安慰剂的差别。该综合征逐渐削弱肾脏过滤血液的能力,最终导致透析、终末期肾病或肾移植。在两年之交的2020年11月,REATA宣布在CARDINAL研究中达到了主要和关键次要终点。REATA还表示,已经完成了与FDA的新药审批前会议,并计划在2021年第一季度提交备案,同时也开始了在欧洲提交审批的工作。据REATA报告,ALPORT综合征是肾衰竭的第二大常见原因,在美国影响高达60000例患者。目前尚无针对该疾病的治疗方法。据EVALUATE预测,早期销售预测很小,今年获批后预计只有几百万。然而,BARDOXOLONEMETHYL将在2024年迅速达到重磅地位,估计销售额为11.2亿美元,到2026年进一步扩大到25亿美元。百时美施贵宝(BRISTOL-MYERSSQUIBB)承担了一些风险,它决定继续研究TYK2抑制剂DEUCRAVACTINIB(BMS-98615),但剥离了CELGENE的重磅产品OTEZLA,以赢得美国对两家公司合并案的反垄断许可。但Ⅲ期的结果似乎表明,这家纽约制药公司做出了正确的决定。去年11月,百时美施贵宝表示,DEUCRAVACITINIB在治疗中重度斑块型银屑病的Ⅲ期临床试验中优于OTEZLA。服用这种新药的患者比服用OTEZLA的患者皮肤状况改善得更好。本月早些时候,该公司在第二次类似的Ⅲ期研究中再次击败了OTEZLA。在该药物的Ⅱ期试验中,在第12周,DEUCRAVACITINIB剂量为3MG,每日两次,银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分至少减少75%的患者比例达到69%。POETYKPSO-1Ⅲ期试验测试了每日一次的6MG方案。OTEZLA在第Ⅲ期ESTEM-1和ESTEM-2试验中,以每日两次每次30MG的剂量,分别帮助31.1%和28.8%的患者在第16周达到75%的皮肤康复效果,并在2014年获得FDA批准。如果这些数据在DEUCRAVACITINIB的Ⅲ期临床试验中显现,这意味着PDE4抑制剂OTEZLA将面临严峻的竞争。大多数银屑病药物是注射的,口服OTEZLA是少有的例外。这就是为什么美国联邦贸易委员会(U.S.FEDERALTRADECOMMISSION)在同时提出了对另一口服候选药物DEUCRAVACTINIB反竞争的担忧。虽然OTEZLA的口服剂型可能会吸引一些患者,但普遍认为它的疗效不如注射剂型,如艾伯维的老剂型HUMIRA或更新的SKYRIZI。但对于DEUCRAVACITINIB,百时美施贵宝认为它具有口服药物的优势和与注射药物相同的功效。CANTORFITZGERALD分析师ALETHIAYOUNG在去年11月的一份报告中称,安全性也很重要。百时美施贵宝表示,DEUCRAVACITINIB的Ⅲ期安全性与之前的Ⅱ期结果一致,YOUNG认为DEUCRAVACITINIB“相当良性”。她补充说,由于OTEZLA副作用相对更少,其核心优势之一安全性的比较将是关键。如果OTEZLA是一个可参考的指标,那么DEUCRAVACITINIB将有一个巨大的市场。在2020年前9个月,安进(AMGEN)的这个药物的销售额为15.8亿美元,此前因COVID-19减缓了同比增长15%的速度。除了银屑病,百时美施贵宝认为TYK2通路可以靶向治疗其他炎症性疾病,如狼疮、银屑病关节炎和炎症性肠病。在潜在的未来竞争对手方面,辉瑞有一种名为BREPOCITINIB的TYK2/JAK1抑制剂,目前处于Ⅱ期开发阶段,用于外用和口服制剂,适应症广泛。但SVBLEERINK分析师此前曾表示,辉瑞难以击败DEUCRAVACITINIB的Ⅱ期表现,而且该公司比百时美施贵宝(BRISTOLMYERS)落后了大约两年。诺华新收购的INCLISIRAN原计划在2020年底前获得美国批准,但随后COVID-19爆发。去年12月,FDA出人意料地发布了一份完全回应函,内容涉及PCSK9药物申请用于不良胆固醇水平升高的患者。诺华公司将FDA的担忧描述为其合同商CORDENPHARMA旗下意大利工厂的“设施检查相关条件”,但与INCLISIRAN的功效、安全性或任何其他产品特定事项无关。此前,现场检查定于2020年5月进行,但由于COVID-19,FDA停止了外国检查。在诺华提交的文件中,FDA发现了一些“过程控制相关的问题”,诺华首席执行官VASNARASIMHAN说。今年INCLISIRAN的命运仍不明朗。NARASIMHAN最近告诉记者,虽然这家瑞士制药商预计将在第二季度或第三季度左右对FDA的要求做出回应,但不确定FDA是否最终会检查这家工厂,因此“目前很难确定具体时间表”。但据诺华预测,与大流行相关的销售放缓将在2021年下半年得到改善,INCLISIRAN在年底前获得批准仍有可能。与此同时,诺华的管理层试图对这一延迟进行积极的斡旋,称这将使公司能够潜在地避免大流行期间更困难的上市,并在批准到来时做更好的准备。由于INCLISIRAN在美国的监管命运悬而未决,它在去年12月以LEQVIO为品牌的欧盟亮绿灯,比计划提前了6个月。上述意大利机构是诺华用于批准包装的一部分。该公司预计,首批欧盟处方将于今年2月从德国开出。为了确保在英国的顺利推广,诺华与英国政府签署了首份同类人群协议。诺华表示,该计划将解决LEQVIO之前的一些“非临床障碍”,包括患者的依从性和获得途径。该计划预计将于第三季度启动。潜在更好的治疗依从性是INCLISIRAN的一大卖点。在INCLISIRAN的ORION临床项目中,药物使不同患者亚组的LDL-C水平降低约48%-52%。这种疗效通常被认为与现有的两种PCSK9抗体——安进的REPATHA和赛诺菲以及再生元的PRALUENT平起平坐。但这两种药需要患者每2-4周自我给药一次,而INCLISIRAN是在两次初始负荷剂量后由医疗保健专业人员每6个月注射一次。在2015年进入美国市场后,PRALUENT和REPATHA的定价面临着成本效益监管机构和支付方的倒退,它们今天的销售额仍然停留在远低于观察人士最初预计的水平。2020年第三季度,两者中表现较好的REPATHA实现了2.05亿美元的销售额,同比增长22%。为了避开同类产品的定价审查,诺华从一开始就表示,将把INCLISIRAN定价在此前提出的成本效益范围内。临床与经济评论研究所(INSTITUTEFORCLINICALANDECONOMICREVIEW)的一份新报告称,INCLISIRAN的成本效益价格为每年3600美元至6000美元,与这两种抗体药物目前5400美元至5850美元的标价一致。截至今年1月,EVALUATE估计,到2026年,安进及其合作伙伴安斯泰来的REPATHA总销售额将达到19.7亿美元,赛诺菲和REGENERON的PRALUANT全球销售额仅为6.69亿美元。这两家公司当时的估值都低于INCLISIRAN的20.1亿美元。SAREPTATHERAPEUTICS已经有两种针对特定人群的DUCHENNE肌营养不良(DMD)药物EXONDYS51和VYONDYYS53上市。但这些批准之前令人惊讶是因为它们是基于单臂试验中的替代终点。该公司希望通过基因治疗SRP-9001改变这一现状。但从Ⅱ期的数据来看,前方的道路将是艰难的。DMD是由基因突变引起的,该基因突变会破坏对肌肉功能至关重要的抗肌萎缩蛋白的表达。EXONDYS51和VYONDYS53通过跳过突变附近的特定外显子来部分恢复抗肌萎缩蛋白的产生。在他们各自的临床试验中,药物显示它们确实可以增加抗肌萎缩蛋白,但没有证据表明它们可以改善症状或减缓疾病进展。这两种反义药物也受到其靶向突变的能力的限制,这些突变可引起特定的外显子跳跃进入SRP-9001。它使用一种腺相关病毒将一种编码微营养不良蛋白的基因传递到肌肉组织。SAREPTA以安慰剂对照的方式设计了SRP-9001的Ⅱ期试验,除了MICRODYSTROPHIN蛋白表达较基线改善外,它还将17分运动功能量表的变化称为NORTHSTAR动态评估(NSAA)作为其共同主要终点。然而,1月份公布的数据显示,简单来说,该基因治疗失败了。但SAREPTA管理层试图描绘一个更复杂的画面,CEODOUGINGRAM表示,这让他对该计划“比以往任何时候都更有信心”。在接受SRP-9001治疗的儿童中,研究者记录到第48周NSAA相对于基线平均改善1.7分,而安慰剂组增加0.9分。差异太小,无法跨越统计学显著性横杠。但SAREPTA指出,在基线检查时,患者的健康状况不平衡是导致失败的原因。在这项42名受试者的小型研究中,沙雷普塔按年龄将患者分为两组。根据SAREPTA的研究,在6到7岁的大孩子中,NSAA的基线得分并没有太大的差别。在4岁和5岁的儿童中,SRP-9001与NSAA平均变化4.3有关,显著大于安慰剂组的1.9。SAREPTA希望从Ⅱ期研究中获得的经验将指导其实现更好的Ⅲ期设计,该公司不会在这一目标上孤军奋战。2019年底,罗氏支付了15亿美元的预付款——包括4亿美元的股权投资——用于SRP-9001在美国境外的权利,达到了里程碑式的17亿美元。这笔巨额交易反映出,在缺乏治疗选择的情况下,一种成功的DMD药物的市场潜力。2020年第三季度,EXONDYS51和VYONDYYS53的总销售额为1.214亿美元,这是因为它们的目标患者仅占所有DMD患者的20%。目前,SAREPTA最接近的竞争对手是辉瑞(PFIZER)的PF-06939926,该药物已于今年1月用于一期Ⅲ期患者。至少在SRP-9001的Ⅱ期失败之前,SAREPTA药物被认为是优于辉瑞候选药物的,这是基于他们的安全性。在辉瑞的Ⅱ期治疗中,6名患者中有3名因严重的副作用(包括2个免疫相关事件)而住院,而SRP-9001的副作用看起来是良性的。在进入Ⅲ期之前,SAREPTA正在进行一项单独的试验,但该公司可能会向药物监管机构提供Ⅱ期阶段的数据和Ⅰ期阶段的结果,其中包括4名患者肌纤维中微肌营养不良蛋白的平均表达率为95.8%,两年后NSAA的平均改善率为7.0%。KRAS曾被认为是一种无法用药物治疗癌症的靶点,它可能很快就会获得FDA批准的第一种药物。安进公司(AMGEN)大肆宣传的SOTORASIB(AMG510)有望成为第一个跨过终点线的公司,因为这家大型生物技术公司在去年12月中旬提交了此前治疗过的含有KRASG12C突变的非小细胞肺癌的候选药物。但MIRATITHERAPEUTICS的ADAGRASIB紧随其后,EVALUATE分析师认为,至少就目前而言,它是比安进疗法更好的选择。SOTORASIB的FDA申报是基于Ⅱ期数据。根据在最近的世界肺癌大会上公布的CODEBREAK100试验的最新结果,SORTORASIB在37%的KRASG12C突变的NSCLC患者中触发了应答,应答期中位数为10个月。37%的总应答率较去年秋季安进报告的35%有所改善,但仍低于MIRATI的Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验中45%的ADAGRASIB(MRTX849)。去年10月,SVBLEERINK分析师向投资者指出,ADAGASIB的肿瘤抑制潜力似乎要大得多。大约70%的ADAGASIB有应答者的肿瘤应答率高于40%,而使用SOTORASIB的Ⅰ期研究患者中只有47%的患者有相同的反应。考虑到不同的试验设计和患者情况,交叉试验比较应该谨慎进行。在这一点上,竞争似乎倾向于MIRATI,但战斗还没有结束。首先,ADAGRASIB在一名研究患者身上完全抑制了肿瘤,而SOTORASIB在三名患者身上做到了这一点。但这些试验基数实在是太小了,无法从这些数字中读出任何有意义的东西。ADAGRASIB更强疗效的优势也被副作用抵消。今年2月,SVBLEERINK分析师GEOFFREYPORGES指出,SOTORASIB具有安全优势,在ADAGASIB的研究中,SOTORASIB增加了心率问题QT延长的发生率。MIRATI尚未报告其Ⅱ期注册数据,计划于本季度开始一项针对多西紫杉醇治疗二线非小细胞肺癌的Ⅲ期验证试验。肿瘤收缩数据只能提供早期的疗效,最重要的总体生存数据显示了一种药物是否能延长患者的生命,但这两种药物都不适用。MIRATI预计将在2021年下半年推出一种新药,这可能会让安进在市场上领先几个月。但单药疗法只是切入点。SVBLEERINK团队指出,联合试验可能会带来更多的可能性。今年晚些时候,MIRATI可能会报告ADAGASIB联合默克PD-1阻断剂KEYTRUDA治疗一线NSCLC的Ⅰ/ⅠB期数据,联合礼来EGFR抑制剂ERBITUX治疗二线结直肠癌的Ⅰ/ⅠB期数据。截至今年1月,EVALUATE预计,2026年ADAGASIB的销售额将达到17.4亿美元,而到那时,安进及其中国合作伙伴BEIGENE的SOTORASIB的销售额将达到15.1亿美元。将一种新型癌症药物与现有的免疫肿瘤学重头戏相结合,这是NEKTARTHERAPEUTICS的一大抱负。该公司的BEMPEGALDESLEUKIN是一种CD122导向的IL-2通路激动剂,简称BEMPEG,目前正与百时美施贵宝(BRISTOLMYERSSQUIBB)的OPDIVO进行四项Ⅲ期临床试验。这些研究正在测试BEMPEG在癌症中的应用,包括转移性黑色素瘤、肾癌、肌层浸润性膀胱癌和术后黑色素瘤。更不用说NEKTAR与OPDIVO在膀胱癌方面的Ⅱ期试验,以及默克的KEYTRUDA在非小细胞肺癌方面的Ⅰ/Ⅱ期研究。到目前为止,该公司已经看到了有希望的数据。11月,NEKTAR报道,20例转移性黑色素瘤患者中,90%或18例对BEMPEG-OPDIVO联合治疗有反应的患者,按照常用的RECIST指标的定义,他们的靶病灶缩小了100%。在这项研究中,77%的患者在两年后仍存活。在今年1月J.P.MORGAN医疗保健大会上,NEKTAR公布了将于2021年第四季度或2022年第一季度首次发布转移性黑色素瘤数据的计划,并计划于2023年发布。之后,预计转移性肾癌的数据将于2022年公布,随后是肌肉浸润性膀胱癌的数据,预计将于2023年发布。这些的确是总部位于旧金山的生物制药公司的雄心壮志,至少看起来是这样。但该公司自1990年以来一直在应用其先进的聚合物共轭技术平台来修饰化学结构。它已经向安进、默克、辉瑞和UCB提供了技术,并开发了自己的候选药物。阿斯利康(ASTRAZENECA)成功的阿片类便秘药物MOVANTIK就是利用NEKTAR的技术开发的。还有武田公司所有的ADYNOVATE,一种血友病药物,是和BAXALTA一起开发的。去年12月,NEKTAR以1.5亿美元的价格出售了MOVANTIK和ADYNOVATE未来销售的版税。NEKTAR公司打算用这笔钱资助其免疫肿瘤学项目的早期和晚期临床试验。EVALUATE一致认为BEMPEG在2026年的年销售额为17.2亿美元,在2025年的预期销售额为12.7亿美元的基础上,在前年达到了轰动一时的地位。抗银屑病的单克隆抗体疗法正在不断增加,但UCB希望今年能用BIMEKIZUMAB打入市场。抗白介素-17A和白介素-17F注射液在试验中同时出现在强生的STELARA和诺华的畅销药COSENTYX中。今年6月,BEVIVID在美国皮肤病学会(AMERICANACADEMYOFDERMATOLOGY)发表了一项研究,随后发表在《柳叶刀》(LANCET)杂志上。该研究发现,85%的BIMEKIZUMAB患者在16周时,银屑病症状的面积和严重程度均有90%或更高的降低,59%的患者出现完全皮肤清除,PASI评分为100分。就STELARA而言,只有一半的患者达到PASI90,21%的患者在同一时期内获得完全的皮肤清除。对于UCB与诺华制药巨头COSENTYX(SECUKINUMAB)进行的一项名为BERADIANT的头对头比较研究,BEVIVID的解读提高了人们对其潜在有利结果的预期。今年7月,UCB宣布,在该Ⅲ期研究中,其候选药物“在16周和48周的皮肤完全清除方面均显示出与SECUKINUMAB相比的优越性”。UCB承诺,完整的研究结果将在“适当的时候”公布。来自COSENTYX试验的数据可能对UCB有很大价值,分析师JEFFERIES预计BIMEKIZUMAB的年销售额将达到15亿美元左右,如果击败COSENTYX,其销售额预计将升至20亿美元以上。在没有来自BERADIANT研究的特定COSENTYX-TOPPING数据的情况下,EVALUATE预计2026年的销售额为16.3亿美元。UCB的一个担忧是,规模较小的制药公司是否能够在银屑病方面与庞大的营销预算展开竞争。艾伯维(ABBVIE)的SKYRIZI和HUMIRA、诺华(NOVARTIS)的COSENTYX、礼来(ELILILLY)的TALTZ和安进(AMGEN)的OTEZLA只是少数几个在主流电视广告上花费数百万打造品牌的银屑病药物。今年9月,FDA和EMA接受了UCBBIMEKIZUMAB生物制剂许可申请(BLA),用于治疗成人中重度斑块型银屑病。目前正在进行的Ⅲ期临床试验正在评估该药治疗多种其他疾病的疗效,包括银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学检查的轴性脊柱炎和化脓性汗腺炎。与此同时,更多的竞争即将到来。南旧金山的生物技术公司DICEMOLECULES上个月获得了8000万美元的新资金,将其口服小分子IL-17项目投入到银屑病的临床试验中,并建立临床前项目。除了IL-17的竞争对手,其他的也在寻找参与行动,特别是一些TYK2抑制剂。百时美施贵宝(BRISTOLMYERSSQUIBB)的DEUCRAVACITINIB最近在一项研究中击败了OTEZLA,而辉瑞(PFIZER)和NIMBUSTHERAPEUTICS均处于Ⅱ期研究,也有各自的前景。

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